重要突破！THC和塞来昔布联合疗法有望治疗阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆症的主要病因。目前，美国有超过690万人，全球有5500万人患有阿尔茨海默病。预计到2050年，美国患者人数将增至1270万，而全球患者人数也将突破1.53亿。遗憾的是，目前尚无有效疗法可以预防、治疗或阻止阿尔茨海默病的发展。

Delta-9 THC是大麻植物中的主要精神活性成分，曾被认为是一种潜在的治疗药物，但仍缺乏其预防认知衰退的明确证据。最近，一项新研究表明，THC与抗炎药塞来昔布联合疗法可能在阿尔茨海默病治疗中发挥重要作用，同时还能减少负面副作用。

美国德克萨斯大学圣安东尼奥分校的研究人员将低含量THC提取物与选择性抗炎药塞来昔布结合使用，以研究联合疗法对阿尔茨海默病的治疗益处。该研究结果发表在《衰老与疾病》杂志上，研究表明在小鼠身上使用这种组合可以改善认知能力并减少与阿尔茨海默病相关的脑部病变。

塞来昔布是一种非甾体抗炎药 (NSAID)，主要用于治疗轻度至中度疼痛，有助于缓解关节炎，例如骨关节炎、类风湿性关节炎或幼年类风湿性关节炎的症状，并可减轻炎症、肿胀、僵硬和关节疼痛。

炎症的作用

论文第一作者、德克萨斯大学圣安东尼奥分校细胞与整合生理学系陈教授十多年前就开始研究四氢大麻酚（THC）对学习和记忆的影响。在 2013 年的一项研究中，陈教授实验室发现了一种关键的分子驱动因素——环氧合酶-2 (COX-2)，这是一种因其能在炎症和疼痛中发挥作用而闻名的酶。

通常状况下，COX-2酶在大脑中低水平表达，但在受伤、感染或疾病期间则会被激活。此外，它还能在突触可塑性中发挥作用，包括长期增强作用（LTP），这是一种对学习和记忆所必需的细胞过程。

陈教授解释说：“服用THC后，大脑中的COX-2水平会出乎意料地升高。这种升高与学习和记忆障碍密切相关。先前使用高剂量 COX-2 抑制剂治疗阿尔茨海默病的临床试验并未显示出认知方面的益处，反而产生了对心血管有害的副作用。” 

相同受体却产生相反的结果

研究称，内源性大麻素作用于与外源性 THC 相同的内源性大麻素受体，但通常发挥相反或调节作用。其中，2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）是一种关键的内源性大麻素，它能激活信号通路，从而降低 COX-2酶的活性并减少神经炎症。

这一发现促使陈教授思考，能否在保留THC有益作用的同时，阻断其促炎作用。

阿尔茨海默病模型中的联合用药

鉴于此，陈教授团队选择加入塞来昔布，这是一种选择性COX-2抑制剂，被广泛用于治疗关节炎和疼痛。研究人员使用了极低的剂量，远低于早期阿尔茨海默病试验中与心血管风险相关的剂量。研究人员在阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白和tau蛋白小鼠模型中，分别测试了低剂量THC单独使用以及与塞来昔布联合使用的效果，而β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结正是阿尔茨海默病的核心特征。

按照试验方案，研究团队每天给小鼠注射 3 毫克/公斤（按体重）的 THC 和 1 毫克/公斤（按体重）的塞来昔布，这相当于一个体重 165 磅（约75公斤）的人每天服用 18 毫克 THC 和 6 毫克塞来昔布。

治疗在小鼠出现记忆症状之前就开始，目的是集中研究该联合用药在预防或延缓阿尔茨海默病症状发作方面的效果。每日口服一次药物，疗程持续30天。研究显示，在β-淀粉样蛋白和tau蛋白模型中的试验结果均一致。虽然单独使用低剂量THC可以改善认知功能并降低某些病理标志物，但同时它也会增强炎症信号传导。

相比之下，THC 与塞来昔布联合用药的效果更佳，包括提升学习和记忆能力、减少β-淀粉样蛋白和tau蛋白病理，以及降低神经炎症标志物水平。单细胞RNA测序显示，治疗后，与突触功能、炎症和阿尔茨海默病风险相关的基因表达模式出现了向更健康的方向转变。

陈教授表示：“真正重要的是行为。如果认知能力没有改善，那么治疗就毫无意义。而这正是联合用药明显优于单独使用THC的原因所在。”

可快速进入临床试验

目前，THC以合成形式用于治疗癌症和艾滋病患者化疗引起的恶心和食欲不振，而塞来昔布几十年来一直被用于治疗关节炎和其他疼痛。通过将THC与COX-2抑制剂联合使用，研究发现在有效降低THC相关炎症的同时，保留了其积极的认知作用。

研究人员表示，两种药物均已获得美国食品药品监督管理局批准用于人体，这支持了该联合疗法强大的转化潜力，意味着有可能会快速进入临床试验阶段。陈教授强调：“研发一种新化合物，可能需要10到20年才能惠及患者。而这两种药物都已经获批，这为我们提供了非常大的优势。”

陈教授未来的研究将确定这种药物组合能否减缓疾病进展，或在症状出现后逆转认知缺陷。即便只是预防或延缓阿尔茨海默病发作几年，也可能对患者、家庭和医疗系统产生深远的影响。

陈教授补充说：“这项工作耗时多年。但现在，基础神经科学的发现正指向一些可以真正进入临床应用的领域。”

这项重要的突破型研究揭示了低剂量THC（3.0 mg/kg）与塞来昔布（1.0 mg/kg）联合用药表现出的独特功能机制及其副作用的解决方案，并提供了试验和临床前证据，有望成为预防阿尔茨海默病发病或治疗轻度认知障碍的早期干预手段，将进一步推动大麻疗法在和其他神经退行性疾病在临床治疗中的安全应用进程。

该研究部分由美国国立卫生研究院（NIH）以及德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心乔·R·和特蕾莎·洛萨诺·朗医学院的启动基金和捐赠基金（授予CC）资助。试验用药物Delta-9 THC和塞来昔布分别由美国国家药物滥用研究所（NIDA）药物供应项目以及美国国家精神卫生研究所（NIMH）化学合成和药物供应项目提供。相关技术支持由 Jack Hashem 和 Anastasia Nelson 提供。