“孤儿”大麻素受体CB3：高血压性心脏病和肝纤维化的潜在治疗靶点

很多人应该都听说过人体内的大麻素受体CB 1和CB 2，它们属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族，于20多年前被发现。

这两种受体生理特性各异，在药理学上既有相似之处，也有不同之处，但都已得到充分研究。CB1受体介导大麻素的大部分精神活性作用（源自Delta-9 THC），而CB2受体则主要参与抗炎和免疫抑制作用。这两种受体都能识别多种激动剂和拮抗剂化合物，并产生一系列不同的下游效应。

CB1受体的刺激会对精神和血液循环产生类似大麻的效果，主要在大脑、脂肪细胞、肝细胞和肌肉骨骼组织中表达；而CB2受体被激活时则不会出现这种效果，但具有抗炎和免疫调节作用。

虽然经典大麻素受体和内源性大麻素的功能已被广泛研究，但在内源性大麻素系统的其他领域仍有许多研究工作要做。研究人员发现，除了CB1和CB2受体外，大麻素可能还活跃于其他内源性大麻素受体位点。

这些受体的确切含义和功能目前是多个研究项目的研究课题。GPR55受体是内源性大麻素系统中的另一种最为出名的受体，也被称为CB3受体。最初，因为GPR55受体与其他大麻素受体的结构存在差异而被视为孤儿受体。

GPR55的mRNA转录本最初在脑部尾状核和壳核等区域检测到，后来在睾丸、脾脏、淋巴结、胸腺和肠道等组织中也被发现。作为一种七跨膜G蛋白偶联受体，GPR55受体与CB1和CB2受体的氨基酸相似性极小，暗示了其具有独特的功能特征。尽管其内源性配体仍未确定，但新的研究结果已揭示出该受体的潜在医学益处。

心脏疾病的潜在治疗靶点

最近，德国心血管预防研究所(IPEK)的一个研究小组研究了GPR55受体对心脏活动调节的影响。根据小鼠的观察结果表明，该受体在心肌细胞活动及其应激反应中起着核心作用。缺乏GPR55受体的小鼠则表现出心脏活动的改变。特别是，研究人员观察到由高血压等因素引起的心脏破坏性重塑过程有所减少。

然而，有趣的是，这种效应仅在雌性小鼠中观察到。因此，研究人员得出结论，GPR55受体有可能是高血压性心脏病的治疗靶点。了解这一过程有助于未来开发抑制GPR55受体介导的某些心脏活动的药物。通过这种方式，可以减少高血压对心脏的长期有害影响。高血压是一种广泛存在的威胁疾病，会导致一系列并发症。高血压引发的高血压危象甚至可能对已有疾病的患者造成致命影响。因此，开发具有潜在更加功效机制的新药至关重要。

癌症治疗新方法

各种癌细胞也都具有GPR55受体。这种受体可直接影响肿瘤的生长。一项近期发表的研究表明，尤其是在胰腺癌中，GPR55受体的活性显著刺激了肿瘤的生长，该受体的活性会激活某些信号通路和免疫过程，从而促进癌细胞的增殖。

这表明，具有GPR55受体拮抗作用的新型活性成分可以抑制癌细胞的生长，尤其是在胰腺癌中。此外，通过同时抑制GPR55受体的活性，可以提高现有化疗药物的疗效。这与先前研究的结果一致。抑制GPR55受体也可以增强人体自身对抗癌细胞的免疫活性。

此外，该受体还可以作为诊断的生物标记物，扩展对内源性大麻素系统中重要分子生物学过程的全新理解，可能为未来的癌症治疗提供新的治疗思路。

肝脏疾病的治疗潜力

GPR55受体也被证实是某些肝脏疾病的调节剂。2024年发表的一项研究表明，拮抗GPR55受体可以缓解急性肝脏炎症和肝纤维化。通过对小鼠试验的观察，研究人员发现了一种名为P1-1的肽，它对GPR55受体具有拮抗作用。

这种作用机制可以抑制肝星状细胞的胶原分泌。这些细胞在肝脏再生中发挥着重要作用，但错误的进程也可能促进肝纤维化。GPR55受体似乎正是在这些过程中发挥着调控作用。研究人员认为，P1-1等GPR55拮抗剂未来或可被视为治疗肝纤维化的潜在候选药物。

增进对受体表层结构的理解

精确解码受体表层结构，以及由此引发的物质作用于该受体的信号通路也是当前研究的课题。简而言之，我们可以将受体想象成一块拼图，与其匹配的对应物会与其对接，而对应物则取决于拼图的形状。尽管GPR55受体与经典的大麻素受体类似，也是一种G蛋白偶联受体，但其功能却截然不同。

例如，合成大麻素AM251对CB1受体表现出拮抗作用，但对GPR55受体表现出激动作用。其原因在于该受体的工作原理。一个中国研究团队在2024年曾发表过一项研究探讨了这个问题。该团队成功解析了该受体的某些表面特性，从而解释了大麻素与两种不同受体的差异结合。

目前，已知GPR55受体能够结合并被多种内源性大麻素、植物大麻素和合成大麻素激活，但其确切的调节机制和功能结果仍在研究中。

然而，越来越多的试验表明，通过CBD等大麻素对GPR55受体进行调节，为从神经退行性疾病到癌症和癫痫等多种危险疾病提供了极有希望的治疗途径。深入了解此类过程是未来开发针对GPR55受体的新型靶向治疗药物的先决条件。