《柳叶刀》：对医用大麻在精神健康领域应用的研究综述

最近，一项重要的最新系统性综述得出结论：现有证据极少足以支持针对精神健康状况及物质使用障碍常规开具大麻素处方。

这项研究已被英国和国际上大部分的主流媒体争相报道，并将一场非常重要但又极具争议的辩论推到了聚光灯下。与以往的情况一样，许多报道要么歪曲了事实，要么误解了3月16日发表于《柳叶刀·精神病学》（The Lancet Psychiatry）期刊上的那项荟萃分析的研究结果。这份报告的发表正值人们对处方医用大麻治疗精神健康问题表示激烈质疑之际，因此，准确理解该报告的研究结果就显得尤为重要。

研究概况

这项综述由悉尼大学玛蒂尔达中心的威尔逊博士领导 ，并由巴斯大学成瘾与精神健康小组的弗里曼教授共同撰写 ，是迄今为止针对大麻素治疗精神健康和物质使用障碍领域，规模最大、内容最为全面的、且仅基于随机对照试验（RCT）开展的荟萃分析。

研究人员共筛选了5774项研究，并最终纳入了54项随机对照试验；这些试验发表于1980年至2025年5月期间，共涵盖了2477名参与者。研究主要考察大麻素作为治疗任何类型的精神障碍或物质使用障碍的主要疗法的可行性，并排除了观察性数据和非临床样本，理由是随机对照试验仍然是确定某种疗法是否有效的黄金标准。

研究发现

大多数主流媒体的报道准确传达了这项研究的核心发现：即大麻的使用对于缓解焦虑症、创伤后应激障碍（PTSD）、精神病、强迫症（OCD）、神经性厌食症或阿片类药物使用障碍均未显示出显著的益处。相反，与安慰剂相比，大麻素实际上加剧了受试者对可卡因的渴求。

至关重要的是，目前竟然完全没有任何随机对照试验针对大麻素治疗抑郁症的效果进行评估。这一空白令人震惊，因为在大多数已将医用大麻合法化的主要市场中，抑郁症恰恰是患者获处方医用大麻的最常见原因之一。

但是，研究结果显示出积极信号。对于患有大麻使用障碍的患者，CBD与THC的联合使用可以减轻其戒断症状，并能降低其每周的大麻使用量。同样的组合还能减轻图雷特综合征患者的抽动症状。此外，大麻素还被发现与自闭症谱系障碍患者的自闭症特征减轻，以及失眠患者睡眠时间的延长有关。

在安全性方面，总体而言，大麻素使用者经历的不良事件显著多于安慰剂组。在每七名接受治疗的患者中，就有一人出现安慰剂组不会发生的不良事件。不过，两组间严重不良事件的发生率并无明显差异。

确定性问题

事实上，这正是大多数主流媒体报道的欠缺之处。研究人员使用了GRADE框架--这是一种评估证据质量的标准工具，其得出的结果远比许多新闻标题所暗示的意思要谨慎得多。

大多数研究结局的证据确定性被评为“极低”或“低”。依据 GRADE 框架的定义，“极低”意味着人们对效应估算值几乎毫无信心，且真实效应可能存在显著差异。然而，至关重要的是，对于临床医生和患者而言，这意味着这些数据尚不足以作为制定治疗决策的依据。

针对图雷特综合征、自闭症谱系障碍及大麻使用障碍的阳性结果的证据确定性均处于极低水平。在本次综述的所有结果中，仅有一项关于睡眠时长的发现（通过电子设备测量获得）被评定为在整个综述中具有中等确定性。然而，即便是这一结果，在进行敏感性分析并剔除那些存在高偏倚风险的研究后，也变得不再具有统计学显著性。

事实上，试验本身的质量状况加剧了这一问题。在所有纳入研究的54项试验中，近一半（24项）被评定为存在较高的偏倚风险。该论文发现，纳入的试验中有 20% 引发了人们对利益冲突、作者与行业的关系，以及赞助商在研究设计和报告中所扮演的角色不明确的担忧，但这一发现却几乎未获得任何媒体报道。

这些存在较高偏倚风险的试验的中位受试者人数仅为31.5人，且对研究结局的测量方法也存在显著差异。例如，对大麻使用情况的评估通常依赖于参与者的自我报告而非客观验证得出。作者承认了这一局限性，这表明即使结果方向一致，但该因素确实降低了人们对研究效应大小的信心。因此，这是基于一个薄弱的证据基础进行的综合分析，而不是基于一个大型的临床数据集。

重要差距

本文最重要的发现是：大麻素的实际处方应用领域，与现有循证医学证据所涵盖的领域之间存在着一种结构性的错位。在包括美国、加拿大、澳大利亚和英国在内的大多数大麻合法化市场中，睡眠障碍、焦虑症、抑郁症及创伤后应激障碍PTSD，均位列医用大麻最主要的适应症之列。

然而，该论文的研究结果显示：针对抑郁症，完全没有任何随机对照试验的证据；针对焦虑症或PTSD，也未发现具有统计学意义的疗效；而针对睡眠障碍，虽仅有四项随机对照试验研究，且其得出的唯一一项“中等确定度”的疗效结论，在经受严格审视后亦显得难以立足。换言之，那些正推动大麻处方量激增的病症，恰恰是那些缺乏证据支持、甚至完全没有任何证据可循的领域。

作者还指出，纳入本次分析的大多数临床试验，所使用的是已注册的“药物级”大麻素产品（例如Sativex）；而非目前已在现实市场中占据主导地位的、未经注册且THC（四氢大麻酚）含量极高的产品。

因此，那些在严格受控的临床试验环境下、使用药物级产品所观察到的副作用情况，未必都能真实反映出患者在通过私人诊所购买并使用那些高效力、且不受监管的大麻产品时，实际可能遭遇到的健康状况。

部分报道的错误之处

一些媒体将已注册的药用大麻素与娱乐性大麻混为一谈，并将后者造成的危害归咎于前者。一些行业人士回应称，他们通常会引用来自临床登记的真实世界观察性数据，这些数据与随机对照试验证据具有同等的方法学地位，但却忽略了观察数性数据无法像随机对照试验那样能够确定因果关系。这正是研究作者将其排除在外的原因。

另一些媒体则引用了长期以来对大麻持批评态度的人士的评论，而这些人的观点远远超出了本文所阐述的范围。大多数报道都忽略了不良事件调查结果，即每七名接受治疗的患者中就会额外出现一例不良事件。

此外，GRADE 确定性评估框架要么被忽略，要么被简化为一个词“低”，而没有给出任何解释。抑郁症随机对照试验的不足之处只是被顺带提及，而没有被当作一项重要的发现来对待。然而，需要记住的是，举证责任在于治疗本身。在任何其他药物类别的监管中，证据有限且确定性极低，就不足以支持继续扩大处方范围。

英国著名大麻诊所Curaleaf 研究主任埃里奇博士在向媒体发表的声明中指出，“证据有限”与“无疗效证据”之间存在着关键区别，这一点非常重要，但在广泛的媒体报道中却被忽略了。埃里奇博士表示：“来自英国医用大麻注册中心等机构的真实世界数据，能够让我们更深入地了解患者在临床试验环境之外的治疗结果。这项工作需要与设计严谨的临床研究同步进行。患者理应知晓完整的情况，而不是为了博取点击量而刻意简化的标题党式报道。”

同时，代表英国医用大麻患者群体的“联合患者联盟”指出：“患者自行报告的疗效充分表明，现有的研究工作尚未跟上临床实践的步伐。我们并非要求任何人无视科学，而是呼吁让科学研究的步伐能够跟上患者的实际需求。目前，对真实世界证据的研究、患者自报结果的评估，以及针对难治性患者群体的探索，均是亟需开展却又严重缺失的领域。仅凭不完整的现有证据就否定医用大麻，这不仅是对科学事实的曲解，而且对于那些依赖医用大麻进行治疗的患者而言，还会造成直接的伤害。”

随机对照试验 vs 真实世界证据

针对这份威尔逊综述研究报告，来自业界、临床医生及研究人员提出了一项实质性批评：其证据基础过于狭窄，无法真实反映患者在实际诊疗中被处方的具体药物的情况。在被该综述纳入的 54 项试验中，有 24 项单独测试了 CBD，另有 18 项单独测试了 THC。仅有 12 项试验采用了复方制剂，而且即便是复方制剂也是大麻素配比固定的标准化药品。这意味着，患者所能获取的产品其大麻素和萜烯成分的差异非常大，这就让测试的药理作用窗口变得非常狭窄。

来自“药物科学”组织的施拉格博士，曾在行业研讨会上阐述了为何随机对照试验（RCTs）可能特别不适用于大麻医学领域的原因。该组织运营着英国最大的非营利性医用大麻登记系统，已对超过4500名患者进行了长达五年的随访追踪。

施拉格博士认为，最有可能寻求医用大麻治疗的患者通常是那些病情复杂、伴有多重共病的群体。他们往往同时患有多达十种疾病，而这类患者恰恰会被排除在随机对照试验所要求的那些严格控制的受试人群之外。数据显示，那些患有抑郁症和创伤后应激障碍共病的患者在接受治疗三个月后，症状均出现了显著缓解。其中，那些基线抑郁程度较高的患者改善尤为显著，而这些患者正是临床试验设计无法触及的群体。

这是一个合理且重要的观点。因为随机对照试验往往设定了僵化的结构，偏向于同质化的受试人群、固定的给药剂量以及较短的疗程。这些条件并不能真实反映大麻药物在临床实践中的实际给药过程。在临床实践中，处方医生通常会在数周乃至数月内反复调整大麻的品种、成分配比及给药剂量。

“协同效应”假说认为大麻化合物之间存在协同作用，这意味着单一分离的大麻素可能无法完全体现全株制剂的效果，这进一步增加了问题的复杂性。尽管这一假说在人体试验中仍未得到充分证实，目前尚无设计严谨的临床试验能够证明全株制剂的疗效优于分离提取的单一成分。但这或许可以解释为何当前的随机对照试验可能针对错误的药物产品进行了测试。

研究所使用的注册登记数据集包括 Drug Science 机构自有的“英国医用大麻注册库”、“Twenty 21 项目”以及澳大利亚治疗用品管理局的数据来源，这些数据具备随机对照试验所无法比拟的优势，包括更庞大、更多样性的患者群体、对罕见疾病的涵盖、更长的随访期，以及更高的生态效度。

这些证据对于生成研究假设、识别安全性信号，以及涵盖那些常规临床试验所未能触及的特定人群，均具有重要的实用价值。包括欧洲药品管理局（EMA）在内的各类监管机构，正日益认可这些数据集在其药品审批许可及报销决策中所发挥的重要作用。

然而，观察性数据无法排除安慰剂效应、预期偏差，也无法消除这样一个事实：大麻治疗患者通常属于自我选择群体，具有极高的治疗动机，且经常自费接受治疗，所有这些因素都可能在独立于药理作用之外，人为夸大患者所感知的治疗获益。这份威尔逊综述研究报告特意排除了观察性数据，正是因为这些局限性使得因果推断变得不可能，而且无论有多少患者报告病情有所改善，这一决定在方法论上都是严谨且合理的。

然而，此处的矛盾真实存在且尚未解决。真实世界证据（RWE）的支持者指出，当前的随机对照试验并未真正检验患者实际接受的治疗方案，而且病情最为复杂的患者往往被系统性地排除在试验之外。与此同时，综述的作者们也说得没错：未经对照的数据无法确证某种治疗手段是否真正有效。

上述两种观点都有道理，但在涉及处方决策时，二者的权重并不对等。现今，药物处方实践的扩展速度，已超越了通常情况下此类药物大规模使用所需的对照证据基础的积累速度。事实上，目前尚未开展具有足够统计功效、针对真实世界产品及真实世界人群的实用性临床试验。这一事实本身就非常值得探讨。

作者的结论

该论文并未得出大麻素无效的结论。相反，论文认为目前的证据基础过于薄弱、存在显著偏差且证据确定性极低，尚不足以支持针对大多数病症开具大麻素处方。此外，那些人们最常使用大麻素进行治疗的病症，恰恰是那些缺乏有力证据支持的病症。

作者呼吁开展更大规模、设计更完善和样本更具代表性的临床试验，加强对处方行为的监管，并对那些因经济利益驱动而向患者推荐药物的行为实施更加严格的审查。